Является самым густонаселённым городом штата. Город расположен на высоте метров над уровнем моря. Его же именем назван католический собор города. Потоси было добавлено в честь богатой боливийской шахты в этом городе. Люди верили, что в этой шахте так много золота, что можно было из него построить мост от Боливии до Испании. После этого в мексиканском местечке Серро-де-Сан-Педро , что недалеко от Сан-Луис-Потоси, было найдено так много золота, что его тут же сблизили с крупнейшими в мире серебряными рудниками Потоси ныне в Боливии и назвали город в честь этой шахты.
Город был основан в году испанцем по имени Мигель Кальдера. В доиспанское время территории, на которых расположен город, были заселены чичимеками и отоми. Они описываются как дикие и очень воинственные народы, часто воевавшие между собой. Эти племена говорили на разных языках, но имели схожие обычаи. Долина, где располагалась эта золотодобывающая шахта, оказалась безводной, поэтому город был заложен неподалёку в соседней долине 3 ноября года.
